小分子ISR抑制劑有望使大腦復活
衰老是所有生物不可避免的過程。隨著預期壽命的延長，與年齡相關的認知能力下降是一個新興的全球性問題。衰老過程中錯誤折疊蛋白的積累導致整合應激反應（ISR）的慢性激活，這是一個進化上保守的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)過程，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激激活。類藥物小分子ISR抑制劑（isrib）已被證明能有效地治療腦外傷引起的行為和認知障礙。類似的方法是否也能減少與年齡相關的認知障礙，目前尚不清楚。
在一項新的研究中，Karen krukowski等人擴大了isrib的范圍：在臨床前的小鼠衰老模型中，利用它來快速逆轉空間記憶缺陷和改善工作記憶。通過每天三次注射isrib，老年小鼠在橈臂水迷宮中的表現(xiàn)更好。經(jīng)過18天的isrib治療后，這些老年小鼠在延遲匹配到位置范式方面也表現(xiàn)出更好的認知能力。在對照組的年輕小鼠中未觀察到這些作用，表明isrib誘導的改善是年齡依賴性的。
在細胞水平上，全細胞膜片鉗技術顯示isrib可以恢復神經(jīng)元固有的電生理特性，恢復共焦成像測量的脊髓密度。對isrib治療小鼠海馬的定量PCR分析顯示，IFN相關的炎癥分子和T細胞標記物的濃度降低到與年輕小鼠相似的水平。
這些結果表明，老年人的大腦可能仍然維持著基本的認知能力，但可能陷入細胞應激的惡性循環(huán)。基于ISR的藥物弱化是很有前途的策略，它可以打破惡性循環(huán)，恢復隨著時間的推移而削弱的認知能力。
然而，這些由isrib介導的神經(jīng)和免疫效應僅在雄性小鼠中進行了測試。還需要進一步的研究，看看這些效應是否能在雌性小鼠身上恢復。重要的是，isrib能否在生理上與人類更為相似的大型動物身上產(chǎn)生類似的效果還有待觀察。
